：脓毒症心肌病是败血症和脓毒症休克的严重并发症，死亡率约为50%。心肌细胞含有大量的线粒体，这对维持心脏收缩/放松循环至关重要。许多研究一致认为，心肌细胞的线粒体功能障碍是脓毒症心肌病期间的一个关键事件。然而，脓毒症心肌病中线粒体损伤的上游介质仍未完全阐明。

　　异常激活的免疫反应是脓毒症休克患者多器官功能障碍和高死亡率的主要诱因。脓毒症心肌病是败血症和脓毒症休克的严重并发症，死亡率约为50%。尽管诊断方法有所进步，但对脓毒症心肌病的病理生理机制仍不完全了解。

　　心肌细胞含有大量的线粒体，这对维持心脏收缩/放松循环至关重要。许多研究一致认为，心肌细胞的线粒体功能障碍是脓毒症心肌病期间的一个关键事件。近年来的研究证实了线粒体融合减少、异常线粒体分裂增加、活性氧（ROS）产生过多以及线粒体代谢受损是脓毒症多器官衰竭的分子机制，然而，脓毒症心肌病中线粒体损伤的上游介质仍未完全阐明。

　　丝氨酸/苏氨酸激酶3（STK3），也被称为哺乳动物无菌20样激酶1（Mst1），是影响细胞凋亡和氧化应激的Hippo途径的核心成分。STK3的几个底物已被报道，包括GULT1、MAPK、NLRP3、LTB4、SAV1等。以前的研究结果主要阐明了STK3在多种心血管疾病下的病理作用，如糖尿病心肌病、儿茶酚胺诱发的心肌病、以及应激性心肌肥大。然而，STK3在脓毒症心肌病中的作用未见报道。

　　在这项新研究中，课题组首先发现LPS处理的小鼠心肌组织中STK3的蛋白表达显著上升，为了明确这种蛋白异常表达与脓毒症心功能障碍的因果关联，课题组构建了STK3敲除小鼠 (STK3-/-)，并观察到构STK3-/-小鼠相较野生型小鼠有更好的心脏收缩和舒张功能、下调的心肌损伤标志物(TnT、CK-MB、LDH)。

　　不仅如此，在心肌结构上，通过HE染色和超微电镜分析，课题组证实了STK3敲除后可以改善心肌肿胀、恢复心肌纤维的正常排列、改善肌小节结构、减轻心肌组织中线粒体肿胀。除此之外，STK3敲除后可以下调NF-κB的激活、阻止中性粒细胞在心肌组织中的浸润、减少LPS诱发的心肌细胞死亡。

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　　分子水平上，课题组首先发现在心肌细胞中敲除STK3后可以逆转LPS诱发的线粒体结构异常，并恢复正常的线粒体膜电势、阻止线粒体钙超载、恢复Bcl-2/Bax的比值。

　　由于氧化应激被认为是脓毒症心肌损伤的关键胞内损伤信号。课题组进一步确认STK3敲除是否可以改善LPS诱发的心肌和线粒体氧化应激损伤。通过免疫荧光、ELISA实验、WB等手段，证实了LPS诱发的线粒体ROS超载和抗氧化酶数量耗竭可以通过STK3敲除所逆转，由此证实了STK3可能是通过减轻线粒体氧化应激(降低ROS生成、恢复抗氧化酶活性和数量)来维持线粒体结构和功能的稳定。

　　既往研究认为Nrf2是线粒体抗氧化修复系统中的关键转录因子，可以通过促进HO-1等抗氧化酶的转录从而增强线粒体的抗氧化耐受力。而Nrf2上游主要受到KEAP1的调节。正常情况下，非磷酸化的KEAP1可以自由迁移进入细胞核中，继而促进Nrf2的转录；而在异常病理条件下去，KEAP1会受到转录后磷酸化修饰，从而干扰其向细胞核中转位，由此影响Nrf2的转录和表达。课题组通过分子对接和磷酸化位点预测技术，证实了STK3可以直接结合KEAP1并诱发后者的磷酸化修饰，从而阻止KEAP1向细胞核中转位，继而下调Nrf2的表达。

　　综上所述，本研究将STK3-KEAP1-Nrf2-线粒体氧化损伤途径确定为脓毒症心肌病的全新致病因素，基于上述研究结果，阻止STK3上调、逆转KEAP1磷酸化、增强Nrf2转录的手段和药物，可能是预防或治疗脓毒症心肌病的关键手段。

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　　总医院朱航与南方科技大学医学院戴哲、刘小曼为本文共同第一作者，南方科技大学医学院王艺瑾为该论文通讯作者。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。